道有险阻,颠沛者知

  当下是一个大变革时代,全球都处于百年未有之大变局中。

  2018年底开始强力推行的国策(集采和医保谈判)以彻底颠覆中国制药工业界游戏规则的面目突如其来,改革开放40年所形成的中国仿制和创新药物市场运营模式被全面改写,这一历史时期所形成的仿制和创新药物研发空间正在被极度压缩。

  对于仿制药而言,国家集采造成国内仿制药利润断崖式下滑,进入微利时代,企业面临“中标惨胜、不中惨败”困局。

  对于创新药而言,资本驱动下,数以百计以创新研发为主业的初创型BIOTECH潮水般涌现,导致国内Fast-follow、Me-too创新同质化更为严重,竞争空前激烈。受国家医保谈判影响,Me-too创新药已变为“类仿制药”,利润空间被大幅挤压,借国家政策获得高额回报时代已完全终结。

  行业巨变大背景下,2020年的中国制药工业格局已全然不同于以往,除改革开放40年间成长起来的一批大型制药企业(不含中成药和原料药)外,资本驱动下还催生了一批“初创”BIOTECH(不含CRO)。这两类公司的背景截然不同,因而其发展目标、路径和策略选择亦大相径庭。

  今年以来,转型八载的科伦药物研究颇受投资人关注,有人支持期待,有人批评质疑。科伦研发转型进展如何?创新驱动发展战略究竟是如何规划的?

  近日,我们有幸对科伦药物研究院管理团队主要成员【科伦首席科学家,研究院院长王晶翼博士;研究院首席战略官冯毅博士;研究院副院长,仿制药负责人赵栋博士;研究院创新中心主任宋宏梅博士;研究院临床中心副主任卿燕博士】进行了走访,希望从大变革时代的背景中,去深入了解科伦研发转型、创新驱动发展战略的客观真实情况,以更好解答社会各界、尤其是对科伦研发寄予厚望投资人的疑虑。

  图1 2017.01—2020.11国内主要仿制药企业批产情况

 

  (数据:来自CDE网站)

  图2 科伦仿制板块特色技术平台发展情况

 

  表1 国内主流创新企业初始发展阶段创新成果对比

 

  (注:以首个创新药获批临床为起始时间统计;数据来自CDE网站)

  表2 科伦与优秀BIOTECH初创阶段(前七年)的创新投入与管线发展情况对比  

                                      

  表3 2013-2020年科伦仿制和创新团队成员数量情况

  年份(年末)    仿制团队人数    创新团队人数

  2013            190             50 

  2014            284             90 

  2015            520             163

  2016            612             345

  2017            685             566

  2018            797             888

  2019            879             1024

  2020            882             1038

  笔者:科伦药业是国内输液行业龙头企业,2013年启动研发创新转型,不断加大研发投入,已逐步跻身国内研发企业前列。请问作为以输液制造起家的药企,在研发转型之初是如何思考和规划研发战略的?如何评价科伦8年的转型战略?

  王晶翼博士(科伦首席科学家,研究院院长):

  科伦的药物研究战略是基于企业背景和基础,紧跟企业发展阶段及行业环境变化而不断演进和自我优化调整的。

  2013年,科伦启动研发转型时,正处于中国医药行业大变革的前夜。作为中国输液行业龙头、国内大型仿制药企业集团之一,科伦拥有数万名生产、销售人员和遍及16个省区数百条规模化生产线,但与恒瑞、天晴、齐鲁、扬子江等国内大型制药企业相比,研发基础异常薄弱。这些优秀企业大都已完成颇具规模的研发团队和体系建设,仿制和创新管线亦系统布局多年,至少领先科伦10年以上。

  与初创型BIOTECH不同,科伦的研发转型必须兼顾为数万名企业员工谋福利、求长远发展的企业责任,同时满足中国民众用药“经济性”“可及性”的“大药厂”社会责任;在V3新时代,对“大药厂”而言,更加需要研发全程关键要素的研究能力,才能更好应对同质化竞争,才能保证有竞争力产品连续和稳定上市。基于此,科伦只能选择“大药厂”研发理念和模式,从仿制快速起步,并借鉴全球MNC经验,全力启动创新;由此确定了“以仿制为基础,以仿制推动创新,以创新驱动未来”的“创新驱动,内生增长”发展战略。

  科伦的目标是:用尽可能短的时间,尽可能少的资金投入,实现尽可能快的产出,并快速构建达到或超越优秀同行能力、水平的仿制药和创新药产品管线及研发功能体系。形象比喻,就是两架功能完备、良好运转、相辅相成、可持续产出的仿制和创新研发机器。

  为快速追赶,科伦几乎从零起步,在快速引进外部项目、建立管线同时,多措并举,一边建团队,一边推动项目进展,一边持续优化研发体系、提升研发能力。

  2015年开始,中国制药工业界进入大变革时代。从药品审评审批制度变革“每周一策”,到2016年“一致性评价”,再到2018年以大幅降低药价的国家集采,无一不在深刻地影响和考验着医药企业战略决策能力和战略调整能力。

  对科伦而言,这两架快速诞生于V2年代且初建不久的研发机器,面临更多剧变时代的挑战。比如,如何快速调整研究方案以适应层出不穷的审评新政?如何有效提升仿制药的难度、特色、优势和成本竞争力?创新药如何更加聚焦优势、避免同质化?从无到有的新团队如何精准评价成员绩效和能力,如何进行与变革时代相适应的管理优化、人岗匹配和能力提升,实现从有到强?这些都是必须快速决策、实时调整并落实在研发管理全程的关键要素和能力。

  为使两架机器快速成长为支撑企业V3新时代发展的新机器,诸多工作必须兼顾并行,建设与完善、适应性调整和进一步优化几乎同步展开,同时还不能耽误管线建设和项目推进。

  道有险阻,颠沛者知。在行业剧变复杂大环境中,科伦抓住机遇,充分利用外部资源和推动项目研究同时,全身心倾注于两架机器的打造和改进。用了八年时间,不到40亿资金投入,组建了与优秀同行类似规模和效率的仿制和创新研发团队,构建了与优秀同行类似的仿制和创新产品管线及研发体系,实现了不弱于优秀同行的仿制产品上市成果(近4年批产56个产品,位列全国第二),即使在集采背景下,这些新产品近三年也累计实现新增销售收入超过45亿元,显著高于国内头部BIOTECH公司相同时间段的销售表现【百济、信达、君实的累计销售收入分别为33亿元,19.4亿元和12亿元(数据来自各公司年报)】,开始逐渐进入反哺和支持持续研发投入的良性循环,未来三年预计还将上市约70项;创新药在良性发展的研发管线(13项已获批临床,12项处于PCC至IND阶段,36项处于药物发现至PCC阶段)基础上,即将完成上市前“最后一公里”冲刺,进而推动科伦实现了从单纯输液到高技术综合型医药企业的研发创新转型。

  未来,科伦还必将跟随国家政策和行业形势变化,持续不断地打磨和提升两架研发机器的性能,以坚定战略自信,图其至远。

  笔者:我们理解仿制药是科伦研发战略的基础,公司布局了庞大的仿制产品管线,这里有什么特别的思考和设计吗?实际实施成效如何?国家集采力度超乎想象,引发投资界人士普遍担忧,对此科伦有何对策?

  冯毅博士(研究院首席战略官):

  纵观全球优秀大型仿制药企业,无一不是拥有庞大的、数以千计的产品管线,其基本策略就是通过规模降低成本,通过产品集群建立市场竞争优势。

  科伦结合企业自身特点,沿用了类似策略:从输液和注射剂型入手,先易后难,先强化优势、再突破难点,持续构建特色优势产品集群。

  为实现快速上市产品、快速利润回报、快速进入投入与产出良性循环,转型伊始,科伦就从临床需求满足度、上市位次、技术难度、成本和研发周期等科学和市场维度,进行了仿制管线的顶层设计和短、中、长产品管线的系统布局。

  八年来,科伦已在普通注射剂和输液类药物、普通口服制剂、复杂仿制药和改良创新药领域形成了持续研发投入、持续产出的正向循环。

  作为产业基础的输液及注射剂领域,2017年至今共批准27项新产品,包括帕瑞昔布、唑来膦酸等首仿重大品种,碳酸氢钠林格、莫西沙星等输液迭代品种,以及多特、多嘉等肠外营养多腔室输液升级品种。目前13个输液生产基地产能已基本饱和,后续管线还在研62项,可保证科伦输液和注射剂工业体系的持续价值提升。

  口服制剂领域,2018年首个普通口服制剂批产,至今已获批24项(仿制药10项,一致性评价14项),其中以吉非替尼、托法替布、达泊西汀、伐地那非、恩格列净等产品获批为标志,科伦仿制药已实质性进入肿瘤、自身免疫、男科、糖尿病等重大疾病领域。10个品种全国集采中标,获得非输液品种全国市场准入资格。

  复杂仿制药和改良创新药领域,重点依托脂质体、纳米粒、脂肪乳、造影剂、粉液双室袋、吸入制剂、透皮制剂等难度平台形成优势产品集群,布局了127项复杂仿制和改良创新药管线。2020年紫杉醇白蛋白、丙泊酚中长链脂肪乳相继上市,标志着科伦复杂仿制药完成了研发、临床和上市闭环。

  2017年至今,56项产品获批生产(首仿/首家22项),获批数量位居全国第二,以2个产品之差仅次于齐鲁(如图1所示)。

  这批新产品的连续上市,建立起了科伦在肠外营养、细菌感染及体液平衡领域的产品集群优势,开始进入肿瘤、心脑血管、麻醉镇痛和男科等疾病领域并逐步强化,已为科伦带来良好市场回报,并开始逐渐进入反哺和支撑持续研发投入的良性循环。

  未来3年,科伦陆续上市的仿制与改良创新药将超过70项。具有技术壁垒的肠外营养多室袋、脂肪乳/乳剂、粉液双室袋、造影剂等平台有望进入批量产出阶段,科伦将进一步强化细菌感染、肠外营养、肿瘤、心脑血管、麻醉镇痛、呼吸、男科等疾病领域产品集群优势,并开始在糖尿病、诊断造影、肾病等重大或特色疾病领域,形成新的产品集群。

  2018年后,面对集采后时代的挑战,科伦已经着力建设更多优势和特色技术平台(见图2),进一步加大了对复杂原料、复杂制剂、NDDS和改良型创新项目的立项和研发力度,并适度缩减技术门槛较低项目立项。这些长研发周期、高技术门槛仿制药大概率会赢得不低于创新药的利润回报。(如图2所示)

  集采是一把双刃剑,在把低技术门槛仿制药打入红海时,也必将加速推动行业优胜劣汰,仿制药企业高度集中化、行业利润回归正常水平是可以预见的未来,这里必有科伦一席之地。

  笔者:我们注意到近一年来不少投资人对科伦仿制药项目获批情况、发补率较高问题等比较关注,有一些批评意见,对此公司有何看法?

  赵栋博士(研究院副院长,仿制药研发负责人):

  确实有自媒体文章用精确项目列表询问科伦,部分仿制药项目迟迟未能获批的原因。公司特别赞赏作者对科伦长年跟踪研究的负责任态度,稍显遗憾的是文章所披露数据结果不尽准确:未获批项目中,有10个项目已经获批而未被统计在列(羟乙基淀粉130/0.4电解质注射液,盐酸莫西沙星片,丙氨酰谷氨酰胺氨基酸(18)注射液,中长链脂肪乳/氨基酸(16)/葡萄糖(16%)电解质注射液,氨基酸葡萄糖注射液(克灵麦N9G15E),氨基酸(16)/葡萄糖(48%)电解质注射液(16AA-special),脂肪乳(10%)/氨基酸(15)/葡萄糖(20%)注射液(克林维,N4-550),伐地那非片,脂肪乳氨基酸(17)/葡萄糖(11%)注射液,丙泊酚中/长链脂肪乳注射液等);有15个项目经团队综合评估集采形势下的竞争态势和未来市场价值后已主动终止;其余项目与国内同行研发进度相当,预计2020年获批1项,2021年获批12项,2022年获批10项,2023-2024年获批7项。

  科伦仿制药研发体系建设时间比优秀同行更短,但当下研发水平和实力已经比肩,品种获批方面各有特点,互有短长;既有过五关、斩六将的辉煌,也有败走麦城的失意。

  比如,紫杉醇白蛋白为4类仿制,虽然科伦申报较晚(第六家),但获批较快(第四家);而多西他赛白蛋白、伊立替康脂质体为2类改良创新药,其研究内涵和时间需求与创新药类似,与4类仿制有天壤之别,科伦进度与国内同行基本一致。阿立哌唑微晶则因需要新建无菌原料生产线而延误了临床样品提供时间,临床进度稍有延迟,目前仍然保持国内首家,正在全力入组。

  还有投资人以帕瑞昔布山东集采降价90%为案例质疑科伦的仿制战略,但这恰恰证明了科伦仿制药研发“速度、特色、难度和集群”战略的正确性。且不说科伦帕瑞昔布2013年立项之时,没有人会预计到2018年会有大幅降价的国家集采;单说帕瑞2017年快速首仿上市至今,其利润回报已是研发投入的30倍以上,是一个非常成功的快速仿制案例;更何况,在麻醉镇痛领域,帕瑞昔布只是科伦先发项目,后续产品还会源源推出,可以确保科伦在此治疗领域的市场优势和持续盈利能力,20亿市场容量的丙泊酚、右美托咪定等均已获批。

  构建产品集群是科伦一以贯之的仿制药研发战略,集采的发生更是客观上佐证了科伦最初战略选择的远见,科伦产品集群优势足以让公司从容应对集采。

  目前,科伦仿制研发已构建并逐步完善形成了适应当下及未来,覆盖管线建设与评估、项目推进管控、临床研究、放行申报与获批、生产与商业转化的矩阵式研发和管控体系。特别值得一提的是,2018年起,科伦着力构建了覆盖仿制研发全过程的质量保障体系。通过科学、合规放行,近3年研究缺陷发补逐年降低,2020年已无重大缺陷发补,研究质量和效率的提升效果将在后续产出中得到体现和释放。

  笔者:科伦仿制药研发成果有目共睹,我们更关注科伦的创新药研发。目前国内不同类型企业有不同的创新模式,有些特别受资本市场的追捧。请问科伦对创新药研发进行了怎样的战略思考和顶层设计?取得了哪些创新成果?如何评价科伦这些年的创新研发工作?

  冯毅博士:

  科伦的创新起步于2013年7月。七年以来,借鉴MNC成功经验,在全力使用外部资源,加强管线建设和推动项目研究同时,着眼于自身能力建设,已快速构建了功能涵盖靶点验证、分子设计与优化、临床前和临床研究,转化医学密切介入其中的完整创新体系,以达成提高创新研发成功率、全程挖掘差异化临床优势、实现优质创新产品持续上市的目标。

  与资本驱动、license-in为主导的BIOTECH相比,科伦采用了不同的创新模式和路径,功能平台和体系建设更为复杂,也必然需要较多时间来完善成熟。从长远发展角度,这是必须付出的代价和经历的过程。科伦相信一个浅显的道理:磨刀不误砍柴工,工欲善其事、必先利其器。

  科伦构建全功能创新体系,强调自身能力建设还基于以下考量:

  首先,通过完善的研究体系才有可能做到项目全流程设计和管控,才能更好地应对当今残酷的同质化竞争,才有可能真正做到better、best,甚至未来的first;

  其次,自身能力强大才能有效遴选并用好外部资源,包括CRO、各类外部合作以及license-in等;

  第三,项目自研才会拥有更多项目权益,才有机会发掘基于权益的更多商业价值,比如license-out;

  第四,优秀自研能力和商业化开发能力才能使民族医药企业有机会自立于全球医药世界之林。

  两种模式孰优孰劣,短期尚难定论,相信再有五到十年商业化过程的检验,潮水退去之后,当会形成业界共识。

  目前,科伦获准临床研究创新项目共13项(包括生物类似药3项,生物创新药5项和创新小分子5项);开展了20余项临床研究,涵盖注册临床2项(A167、A140)、即将启动注册临床1项(A166)、临床II期1项(A277)、临床Ib期1项(A223)、临床Ia期4项(A264、A204、A168、A206)、准备启动临床2项(A289、A293)、暂缓2项(A157、A212);已推动至IND和准备IND阶段5项,PCC到IND阶段7项。

  科伦见贤思齐,长期坚持与行业先进对标。对比可以看出,科伦创新项目开始进入临床第一个五年的成果(获批临床项目数量)是优秀的,超过了部分企业前10年成果(见表1)。这意味着科伦仅用了五年时间,就完成了这些企业8-10年的工作量,并在此过程中建立了相对完备的创新研发团队和体系,为下一个五年产出打下了坚实基础,预计2021年科伦将新申报IND 5-6项。(见表1)

  与新兴优秀BIOTECH相比,科伦用较少投入构建了数量最多的临床管线,建立了最完整的创新药全功能研发体系(见表2)。

  笔者:国内创新药研发虽然保持着极高热度,但国家医保谈判已使业界对fast-follow和me-too类创新的前景持谨慎态度,尤其是近年大分子领域异常火热的单抗风潮和双抗风潮等,请问科伦如何应对国内创新“同质化”严重问题呢?

  宋宏梅博士(研究院创新中心主任):

  近年,政府政策导向和资本积极助推使得中国创新药研发异常火爆,但同质化严重、创新质量普遍不高。

  2018年,科伦审时度势,开始对创新战略和研发管理体系进行针对性调整、优化,从跟随式创新逐步迈入全面追求差异化优势和国际化价值创新,并开始介入具有First-in-Class机会的突破性创新。

  为保障创新战略有效落地,科伦在创新研发体系管理方面进行了大力度优化调整,比如:

  建立了保障Me-better研发目标的管控机制,悉心梳理确定了“从立项、新药发现、临床前开发、临床研究到生产成本控制等全流程”追求Me-better的项目管理要素、流程和决策机制,并通过项目负责人(PL)牵动技术平台,推行矩阵式管理。

  建立了基于靶点价值、研究策略和市场预期的项目分级管理和动态调整机制,并以技术平台发展为基础,逐步构建以“同类更优”(Me-better)为主,少量“同类第一”(First-in-Class)的生物技术和创新小分子药物研发管线,仅保留少量匹配特定疾病领域联合用药需求的Me-too类项目。

  全力聚焦强化和升级优势技术平台,如ADC平台、基于结构的精准药化设计(SBDD);并采用内部自研与引进、合作共开发并行,部分早期高创新度项目以专利布局为阶段性目标等方式,有效控制创新风险和投入。

  也有自媒体谈到科伦热衷于单抗。其实何止是科伦,国内创新研发的头部大药厂和BIOTECH都热衷于单抗,这是当下全球医药创新研发热点。究其原因,主要是单抗技术已经成熟,临床成药性风险比小分子更低,更容易fast-follow。在科伦生物技术药创新管线中,单抗项目占比为40%左右,相对合理,并且采用了外部合作方式,共担研发风险(例如:A289、A293)。更为重要的是,单抗技术基础是布局ADC、双抗、甚至CAR-T等新兴产品的必要条件,科伦ADC管线和双抗管线就是这样打造出来的。

  双特异性抗体近年研发火热,科伦亦早有布局,首个项目(A337)已提交IND申请。双抗的核心是靶点组合和结构设计,靶点组合需要对相关生物学机制有深入理解,靶点之间须有协同增效作用;结构设计方面,尽管全球已有上百种结构处于不同研究阶段,但哪些能够真正实现转化,并在临床上验证出期待的疗效和安全性尚存在极大风险。对此,科伦经过充分科学评估,采用了较为审慎的态度,积极介入,但绝不冒进,以避免成为“先烈”。

  集采和医保谈判会导致一般单抗产品未来市场利润预期不确定,不止单抗,凡是国内同行一哄而上的靶点和项目,无论仿制和创新,都会面临大幅降价的集采和医保谈判危机,突破方法唯有差异化(难度、特色、Me-better或更超前的First-in-Class)、自身管线组合用药和成本领先。

  在成熟技术平台和科学管理体系支持下,科伦创新团队研发能力和效率稳步提升。生物技术药在继A166和A264之后,又悉心布局了包含不同弹头、linker和抗体策略的新一代ADC项目10余项,覆盖不同适应症人群。除了强化管线,还在抗体生产成本控制方面寻求竞争力,通过优化细胞株提高表达量、自研培养基及新工艺开发、设备和耗材国产化替代等手段,在保障产品质量基础上,优化供应链,实现成本与同类药物相当或更低。创新小分子在保障Me-better目标前提下,针对第一梯队重点项目,集中资源突破,近期已有部分项目从立项到Pre-IND申报,用时不到3年,快于行业平均水平。

  笔者:临床研究是创新药研发最后,也是最核心、最重要的工作,刚才谈到科伦已经有大量创新项目已经或即将进入临床研究,这是投资人非常关注的,可否谈谈科伦在这方面的进展情况?

  冯毅博士:

  科伦临床研究体系建设是在2017年仅能开展简单BE研究的单薄基础上起步的,全力投入临床研究功能体系建设时间不足4年,而恒瑞、天晴等优秀同行大都拥有已经打磨10年以上的成熟团队、体系和经验。

  临床研究平台是科伦两架研发机器中最后一个相对薄弱的环节,正处于关键爬坡期。团队成员大多数为新加盟,新知识的学习累积、配合协同流畅度、功能平台运行效率等方面均在进步过程中,仍需相当时间来完成全新团队在更多创新项目的研究经验积累和功能体系磨合。投资人对科伦临床研究效率质疑较多,完全可以理解,科伦团队自身又何尝不是心急如焚。

  临床高端人才引进也绝非易事。一方面,全球MNC具备创新药临床研究全程科学和管理经验的华人高端人才本来稀缺,另一方面,国内创新同行不计代价的人才争夺战,更导致部分人才市场鱼目混珠、良莠不齐或奇货可居,需要企业花费更大代价和更多时间来甄别优劣和有效使用,科伦为此付出过不小代价。

  尽管困难重重,科伦临床研究团队仍然在快速成长和进步,已形成了涵盖项目负责人(PL)、医学(医学科学、医学监查、医学事务、医学信息、医学写作)、转化医学、项目管理、运营、数据管理、统计与编程、药物警戒、临床法规、药政事务等功能平台的完整体系,团队人员从2017年年初的40余人增加到约300人。

  临床研究管理体系是科学高效推动临床研究的基础。今年4月以来,科伦在继续千方百计引进临床研究高端人才的同时,强力推动了临床研究管理体系的重大变革,核心工作是构建基于项目临床研究全程的矩阵管理和集成推进模式。建立了以项目负责人(PL)为牵动的打通式管理流程,根据不同领域、不同阶段项目的科学内涵和要素,牵动内部功能平台、研究者及其团队、CRO公司和外部各领域专家资源等,充分实现内外部研究团队联动;科学制定项目战略、研究路径和里程碑计划并组织实施;在项目的关键决策点进行基于数据的科学决策,在研究过程中持续优化临床开发策略和研究设计,创造差异化优势,极大提升了创新项目临床研究效率和质量。

  科伦创新临床研究体系经过4年疾行,正在全力展开前锋项目上市前“最后一公里”冲刺,努力完成首个创新项目全程临床研究和注册申报。相信这些经验、教训和know-how的积累,将为后续A166、A264、A223、A277、A204等具有重要科学和市场价值创新药物的快速推进奠定坚实基础。

  笔者:尽管科伦药业在临床研究体系建设方面进行了四年的不懈努力,但不少投资人仍然认为公司临床管线中项目的研究进度不及预期,请问主要是什么原因?

  卿燕博士(研究院临床中心副主任):

  临床研究是企业资金消耗最大的环节,动辄数以巨亿,既需要科学研究层面的优秀战略设计、优秀研究方案和高效执行,又需要结合管线中项目的进度、数据特点和优势进行项目推进的动态取舍和优先级排序,这是科学和管理决策的综合平衡。

  科伦临床管线中部分项目研究进度不及外界预期,既有团队尚处在发展和进步中的原因,也有项目本身科学内涵和技术难度的因素,还有公司主动战略调整考量。比如:

  大分子方面,A167项目首发适应症已经进入上市前最后阶段冲刺,多个联合用药正在全力展开和推进;A166和A264两个ADC项目,由于特点突出、数据优秀,虽进入临床时间较晚,已被调整为最优先级别项目,这三个项目得到了最大限度人力和资金支持,即将展开多个适应症临床研究;其他项目如A140、A168就相应受到一定程度影响,正在寻求新资源快速推动。A157项目则因原研临床研究数据不佳(化疗导致的血小板降低适应症没有取得阳性结果)而被迫处于研究暂缓状态。

  小分子方面,A277, A223和A204当前均进展顺利,已获得健康受试者研究数据,显示良好安全性和PK数据,成药安全性风险已基本释放,基于模型的疗效验证已有数据支持,随着项目后续进展,会陆续有临床疗效数据发布。

  非肿瘤慢病项目(比如A223和A204),需要在I期完成并得到健康人单次给药-健康人多次给药-患者的剂量爬坡数据,以逐步验证药物成药性;与常规肿瘤药I期直接用患者FIH,探索MTD和适应症信号做法相比,存在着明显科学内涵、研究内容和难度差异,前者的时间通常会多用1年半或更长。

  目前,科伦已在非肿瘤小分子项目临床开发方面,尤其是通过医学和临床药理磨合,建立了较为成熟的推进和风险控制模式,将极大降低后续验证性临床风险。

  A206(吉西他滨改构项目)因在前药设计上创新度高且给药途径改变为口服,验证成药性难度极大。全球口服剂型吉西他滨或吉西他滨前药的临床研发均不顺利(共6个,已有5个终止,仅剩1个软胶囊D07001处于I/II期研究阶段),因此科伦对A206项目采用了更为保守的研究策略,目前仍处于在I期探索给药方案中。在拿到确切临床优势数据并充分释放成药性风险之前,不会贸然推进后续验证性临床。

  A212(瑞马唑仑改构项目)在临床启动过程中,出现了制剂长周期稳定性瑕疵,系化合物本身理化性质欠佳所致。经过全面评估解决问题所需时间和费用成本、竞争态势和商业前景变化等因素,团队已决定暂缓推进临床。

  至于自媒体提及的头孢妥仑钠项目,是科伦2012年之前直接从高校共同开发引进的IND阶段“改盐”一类新药,2016年获批临床。在团队准备临床研究的全面评估中,认为该产品不具有显著的差异化特点,亦不符合国家CDE新的审评规则,未来申报风险极大;更加难以承受的是,还需要耗费数千万资金为该产品专门建设抗生素冻干制剂生产线,因此,该项目2016年已终止研究。

  创新药研发的高风险是行业共识,化药小分子尤甚,全球MNC“杀”项目、不断淘汰未达标项目的案例不胜枚举,科伦创新团队、体系在发展和成熟过程中也必然遭遇。团队已及时、系统总结经验教训,不断完善早期研发目标参数设置的考量维度,为后续研发具有良好成药性和差异化优势项目(如A277、A223、A264的毒素分子等)夯实了基础。

  为避免陷入同质化困境,科伦2018年就开始从药物靶点和机制的创新性、分子结构新颖性等方面进行了创新管线布局的升级,并将根据全球研发前沿和竞争态势变化,不断进行动态调整。因此,未来少数的创新项目在临床研究过程中出现终止或暂停都是难以避免的。

  分析国内创新龙头的临床研究进程,从首个项目获批临床为始的前10年间,一共有9个项目进入临床,而实际批产上市数量仅有一项,创新临床研究之不易,由此可见一斑。

  根据目前进度,科伦预计A167项目2021年NDA,A166、A277预计2022年NDA,A140、A264预计2023年NDA,获批临床到NDA时间约为4-7年,平均5年。分析恒瑞已获批上市创新药临床研究时间,从获批临床到NDA的时间为3-8年不等,平均5年,科伦的临床研究速度属于行业平均水平。若与恒瑞启动创新的前十年相比,科伦启动创新7年,在获批临床的数量和研究速度方面均有明显提高。

  经过不断优化和调整,当前科伦创新机器的临床研究功能和运行已更加完备和流畅,通过有效借助国内外创新资源(比如CRO等)方式,预期项目后续拓展和推进速度还将持续提升。

  笔者:人才是药物研发最基础和最核心的生产力要素,科伦药业8年来研发团队不断壮大,请问公司团队建设的理念和方法是怎样的?对于外界担忧的公司研发团队离职率太高,管理问题等,公司怎么看?

  王晶翼博士:

  欲建庙堂,先谋栋梁。

  科伦启动转型以来,强力推行人才的精兵战略,以业界有竞争力的薪酬福利待遇,从全球制药工业界持续引进具有共同奋斗理念,专业技术精深,研发经验丰富和管理能力优秀的高端人才,并结合研发功能体系建设和项目研制需求,匹配适宜规模的中基层研发人员。为更好引进优秀人才、激励团队、使团队成员利益与公司未来发展充分绑定,科伦先后两次推出分别针对创新团队和仿制团队的超常规股权激励方案,这在国内的大药厂是前所未有的。

  目前,科伦仿制研发团队近900人,与国内知名大药厂人员规模接近。创新团队包括生产质量人员(300余人)在内,合计超过1000人,与国内头部BIOTECH人员规模类似。团队成员数量发展过程如表3所示。

  八年发展,科伦研发团队从小到大,从弱变强,已逐步形成稳固的、可持续发展的人才梯队(高端:中层:基层=1:3:6)。科伦研究院每年新引进人才数量始终大大多于离职人数【近5年来每年人才净增加数量最低为209人,最高为466人】,高端人才和普通员工离职率始终保持在合理区间【近5年平均离职率为11.5%,其中高端人员为9%,低于行业平均离职率;2019年医药研发行业外资企业平均离职率为27.9%,内资企业为20.8%】;内部培养的优秀人才开始脱颖而出,逐步走上重要工作岗位,新引进或内部提拔的新人往往表现出更高专业能力和职业素养,科伦研发整体实力在持续增强。

  与此同时,研究院高度重视研发体系建设,通过体系将各专业有机整合起来,使各类专业人才能够充分发挥所长;通过体系将积累的经验、技术know-how有效沉淀和传承;通过持续体系优化、流程改造和制度完善保障研发效率,并快速适应外部环境的剧烈变化。因为有了健全体系,研究院工作成果不会完全依赖个人,体系中部分人员离开,并不会对研发工作造成实质影响。

  研究院没有僵化的管理岗位,一切以有利于效率提升、流程顺畅、责任清晰为管理导向,以有利于快速适应V3新时代对研发体系和创新能力的需求为发展目标。各级管理人员的工作职责通常会根据体系需要和能力评估结果进行主动调整,能上能下,这既是研发体系持续优化之必须,也是主动适应竞争环境变化而不得已为之。企业变革和流程优化的阻力往往来自于企业内部,尤其中高层管理人员,走出舒适区、主动革故鼎新绝非易事,少数团队成员不能适应变革、或经不起外界诱惑而中途退场的现象是极为常见的,有过企业管理经验的人士对此应该会有切身体认。

  户枢不蠹,流水不腐。对企业而言,人才合理流动是正常的,死水一潭才可怕;如何识别和使用人才,如同鞋子是否合脚,只有自己最清楚;持续大浪淘沙,才能铸就一支真正优秀的团队。

  笔者:与您的访谈互动中我能深刻感知民营企业研发转型之不易,作为科伦研发的领军者,最后希望王院长能谈谈自己的切身感受。

  王晶翼博士:

  2020年,是科伦研发创新转型几乎从零起步的的第八个年头,在“创新驱动、内生增长”发展战略指引下,科伦“以仿制为基础、以仿制推动创新、以创新驱动未来”的研发战略已达至预期,且成效显著。

  仿制和改良创新机器不仅快速完成了团队、研发体系和管线建设,并已按期兑现良好市场营收回报,新获批产品2018年至今已累计实现45亿元新增销售收入,显著高于各头部BIOTECH公司相同时间段的销售表现,开始逐渐形成对创新高投入进行内生性反哺和支持的良性循环,假如没有发生集采,或许已经可以实现相当力度的支撑效应了。

  长周期和更为复杂的创新机器已完成团队和体系两大关键要素建设,开始良性运转。临床前管线储备丰富,临床管线的前锋项目正在向着最后一公里的成果兑现冲刺,后续项目也已逐步崭露头角(比如ADC项目等)。

  创新艰难。对科伦创新药研发而言,仅仅新建7年的创新机器本身需要一个打磨和成熟过程,政策和竞争环境剧变又需要科伦在成熟过程中不断对机器进行适应性调整、优化和升级,对科伦创新药研发管理团队而言,这需要智慧、勇气、耐心和相当的时间才能完成。

  创新药研发的长周期(8-10年)决定了科伦还没有到达创新成果爆发的阶段,超高风险和不确定性决定了不是每个创新项目都可以取得必然的成功或达到预期进展,超常规资金需求决定了科伦的利润仍然会受到明显影响,科伦正在努力探寻借助资本力量推动创新发展的可行路径。

  科伦不期待所有投资人都理解和支持科伦的创新驱动战略,只是希望能与秉持长期主义理念、对创新药物研究内涵有深刻理解和对中国未来医药创新发展趋势有敏锐洞察的有识之士,达成理解上的共识。多一些耐心和宽容,多一点对创新风险的认知,多一份对科伦持续进步的支持。科伦创新药研发还没有发展到可以说自己优秀或卓越的时刻,但团队一定是最努力、最忘我的那一群。

  创新药研发是一场马拉松,比的不是一时快慢。不改初心,把想做的事做成,是科伦一贯的风格,也可称之为执念,科伦正在创新驱动的长远道路上稳步前行。

  诚如刘革新董事长对研究院的寄语:“君子所取远,则必有所待”。

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